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原研藥研發

蛋白水解靶向嵌合體類藥物開發

   蛋白水解靶向嵌合體類藥物(Proteolysis targeting chimeric molecule,PROTAC)的雛形是先構建一個可結合Skp-1-Cullin-FSCFE3和磷酸化的Rb蛋白(pRb)的融合蛋白表達載體,再通過該質粒轉導進細胞,表達的融合蛋白可以招募pRb通過SCF進行泛素降解?,F有PROTAC通常由3部分構成:靶蛋白結合基因,反訴連接酶集合基因以及鏈接鏈。在細胞內,PROTAC可以同時與靶蛋白和E3結合,使得原本不能與E3結合的靶蛋白泛素化,從而被蛋白酶體識別并降解,它可以通過激活細胞內部的蛋白降解途徑定向降解某些“不受歡迎”的蛋白質,從而將一個個細胞轉變為藥物單位,這種手段作為腫瘤治療的新手段具有巨大潛力。


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   如相關研究表明,PROTAC作為可以靶向性降解雌激素受體的小分子,可能在乳腺癌的治療上發揮重要的作用,研發人員利用PROTACMCF-7(雌激素依賴性)和SK-BR-3(非雌激素依賴性)細胞系中作用,檢測其對內源性雌激素受體的降解效果,發現這在MCF-7細胞系中,內源性雌激素受體水品明顯下降,其細胞增殖也受到影響,而SK-BR-3細胞系則幾乎不受影響,這就預示了PROTAC分子在腫瘤治療中的潛在價值。


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   目前,高圣醫藥針對PROTAC技術成立了專門的專家研究小組,在合成針對特定靶蛋白的PROTAC分子,以及探索各種提高PROTAC活性的途徑等方面,努力攻克相關技術難點,為蛋白水解靶向嵌合體類藥物開發打下基礎。



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